HIV virusna infekcija u 21. veku, novine u lečenju

Dr. Dubravka Salemović, infektolog, UKCS

Virus humane imunodeficijencije (HIV) predstavlja virus koji uzrokuje HIV infekciju. Ukoliko se ne leči, HIV može uzrokovati sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS), koji predstavlja odmakli, krajnji stadijum HIV infekcije. HIV je retrovirus koji čuva svoju genetsku informaciju kao RNK pre nego kao DNK. Kada HIV uđe u ćeliju čoveka, oslobodi svoj RNK, a pomoću jednog enzima pravi DNK kopiju od RNK HIV-a. Rezultat ovog procesa je integracija DNK HIV-a u ćelijski DNK inficiranog organizma. Ovaj proces je obrnut od procesa u humanoj ćeliji, koja pravi RNK kopiju od DNK. Zbog toga se HIV i zove retrovirus. Svaki put kada se HIV inficirana ćelija deli, pravi i kopiju integrisanog DNK HIV-a, koji može biti inaktivan – latentan (virus je prisutan, ali ne pravi štetu) ili aktivisan (virus preuzima funkcije inficirane ćelije uzrokujući produkciju i oslobađanje velikog broja novih kopija virusa koje potom inficiraju druge ćelije). Replikativni ciklus HIV-a se sastoji od sedam stadijuma. Poznavanje ovih stadijuma replikativnog ciklusa HIV-a veoma je važno zbog razumevanja kako deluju antiretrovirusni lekovi (ARV terapija), jer su oni dizajnirani tako da deluju na različitim stadijumima replikativnog ciklusa, te su tako i grupisani. ARV lekovi ne deluju na latentno inficirane ćelije. Pronalaženje načina da se prepoznaju i unište latentno inficirane ćelije predstavlja glavni izazov za naučnike koji istražuju strategije izlečenja HIV infekcije.

Prema podacima Svetske zdravstvene organizacije (SZO), do kraja 2023. od HIV/AIDS umrlo je 40,4 miliona ljudi, a oko 39 miliona ljudi širom sveta živi sa HIV/AIDS-om. Od ovih 39 miliona inficiranih ljudi, oko 30 miliona (75%) prima antiretrovirusne lekove (ARV) , što predstavlja globalno ogroman uspeh u odnosu na prethodne godine epidemije, npr. 2012, kada je ARV lekove primalo oko 12 miliona ljudi . 

ARV lekovi

Prvi slučajevi AIDS-a primećeni su kao pojava „misterioznog virusa“ u SAD 1981. godine u Los Anđelesu, među MSM populacijom (muškarci koji imaju seksualne odnose s muškarcima), pojava „neobičnih upala pluća”, kao i tumora (Kaposijev sarkom), a kako tada nije bio poznat uzročnik, kao ni putevi prenošenja, postojao je veliki strah od bolesti koji je doveo do pojave ogromne stigme prema MSM populaciji, intravenskim uživaocima narkotika, hemofiličarima… Virus je identifikovan u maju 1983. godine u Pasterovom institutu u Parizu. Za to otkriće naučnici su dobili Nobelovu nagradu 2008. godine.

Do pronalaska prvog ARV leka prošlo je pet godina, a po ubrzanom postupku i na ogroman pritisak javnosti FDA ga je odobrio za upotrebu 1987. godine. Početno veliko oduševljenje je veoma kratko potrajalo jer je lek pokazao minimalni efekat i produžio vreme preživljavanja tek na 24 meseca. Ozbiljni toksični efekti i brzi razvoj rezistencije su ovu monoterapiju brzo učinili potpuno neefikasnom. Do kraja 1988. brzo su došli i drugi lekovi koji su delovali istim mehanizmom, pa su korišćeni u „dualnim kombinacijama”, ali efekat nije bio znatno bolji u odnosu na monoterapiju, čak su neki od njih pokazali i veću toksičnost. Naučnici su shvatali da se mora delovati i na drugim stadijumima replikativnog ciklusa HIV-a. FDA je 1995. odobrio prvi lek iz grupe inhibitora proteaze.

GLD-RS-00018

Godinu dana kasnije, 1996, na konferenciji u Vankuveru u sali je bio potpuni muk kada su referisani prvi rezultati studija u kojima su korišćena tri ARV leka u kombinaciji koja je mogla postići dugotrajnu supresiju virusne replikacije. 

Početkom 21. veka ograničenja ovih kombinacija lekova su brzo postala jasna (razvoj metaboličkog sindroma koji je podrazumevao hiperlipidemiju, dijabetes, preraspodelu masnog tkova na telu i njegovo nagomilavanja), što je dodatno otežalo već visok stepen stigme kod HIV pacijenata. Dolazilo je do razvoja rezistencije, kao posledica neredovnog uzimanja lekova, a u to vreme se uzimao i veliki broj pilula. Navedeni brojni problemi su uzrokovali da se sa ARV terapija nije započinjalo sve dok broj CD4 limfocita, na osnovu kojih se određuje status imunskog sistema, ne padne na kritičnu vrednost.

Dolaskom novog leka tenofovira 2001. godine, ubrzo potom i fiksne kombinacije tenofovir+emtricitabine, znatno se poboljsalo lečenje, kako zbog manje neželjenih efekata, tako i zbog ređe pojave rezistencije.

ARV terapija danas

Osnovni cilj ARV lekova oduvek je bio da postignu i održe maksimalnu supresiju virusa (viral load) na nedetektibilnom nivou i dovedu do imunske rekonstitucije (porasta broja CD4 limfocita).

ARV terapija danas je indikovana kod svih osoba inficiranih HIV-om, bez obzira na klinički stadijum bolesti, kao i na ostale laboratorijske parametre. 

ARV lekovi su dizajnirani tako da deluju na više mesta u replikativnom ciklusu virusa, pa su prema mehanizmu delovanja svrstani u određene grupe.

ARV terapija je umnogome promenila život pacijentima sa HIV-om, pa se njihov životni vek skoro približio životnom veku osoba koje nisu inficirane.

Dosad je registrovano više od 30 ARV lekova u lečenju HIV infekcije. Brzi razvoj i napredak farmaceutske industrije doveo je do toga da mnogi od tih lekova više nisu u upotrebi. Savremena ARV terapija podrazumeva primenu najčešće tri ARV leka u raznim kombinacijama, a velika većina tih terapijskih protokola podrazumeva primenu jedne tablete koja u sebi sadrži tri leka, što je mnogo poboljšalo komplijansu i smanjilo rizik od razvoja rezistencije. FDA je dosad odobrio 22 leka u fiksnim kombinacijama raznih ARV lekova.

Novije generacije ARV lekova dovode do veoma brze i efikasne supresije virusa, zbog visoke genetske barijere teško se razvija rezistencija na njih, imaju veoma mali broj neželjenih dejstava i odličnu tolerabilnost, što ih je u svim svetskim terapijskim vodičima svrstalo u terapiju izbora za inicijalni tretman. Postoje i nove formulacije ARV terapije u obliku dugodelujućih lekova, koje mogu biti primenjene kod određenog broja pacijenata i daju se u oblku injekcija na dva meseca.

GLD-RS-00018

Odabir inicijalnog terapijskog protokola podrazumeva sagledavanje mnogobrojnih faktora (stadijum bolesti,osobine virusa, koinfekcije,komorbiditeti,trudnoća,neželjena dejstva lekova, potencijalne interakcije među lekovima, dostupnost lekova, želje i očekivanja pacijenata.... ).

ARV terapija se menja u slučaju neuspeha lečenja (posle postignute nedetektibilne viremije došlo je do skoka virusa u krvi), neželjenih dejstava lekova, pojednostavljivanja terapijskih režima, potrebe za primenom neke druge terapije koja ima značajne interakcije sa ARV lekovima ….

Uspeh ARV terapije najviše zavisi od komplijanse, tj. redovnosti uzimanja lekova. Ukoliko je komplijansa loša, stvaraju se uslovi za razvoj rezistencije, što umnogome otežava dalje lečenje.

Neželjena dejstva ARV lekova postoje i retko mogu biti i ozbiljna. S novijim generacijama lekova ozbiljna, životno ugrožavajuća neželjena dejstva (kao što su toksični hepatitis, pankreatitis, laktična acidoza) veoma se retko mogu videti. Najozbiljnija dugoročna neželjena dejstva lekova odnose se na razvoj metaboličkog sindroma (hiperlipidemija, insulinska rezistencija, dijabetes, poremećaj preraspodele masnog tkiva). Neki ARV lekovi povećavaju rizik nastanka osteopenije ili osteoporoze. Veoma je važno redovno praćenje bubrežne funkcije kod svih pacijenata radi prilagođavanja doze ARV lekova, a ponekada i promene ARV terapije. U praksi mnogo češći razlog promene ARV terapije su navedena neželjena dejstva, kao i visok kardiovaskularni rizik, poremećaj bubrežne funkcije, nego što je virusološki neuspeh terapije. 

Pronalazak ARV lekova jedno je od najvećih naučnih dostignuća u medicini. Uz redovnu i pravovremenu upotrebu ARV lekova, kao i redovno praćenje zdravstvenog stanja pacijenti sa HIV infekcijom ne samo što mogu dostići životni vek osobe koja nije inficirana već imaju normalan kvalitet života, radno su sposobni, mogu se ostvariti kao roditelji i imati zdravo potomstvo. Dodatna dobit za celokupnu zajednicu od redovne primene ARV lekova kod HIV-om inficiranih pacijenata jeste nemogućnost transmisije virusa na zdrave osobe, jer ukoliko je viremija nedetektibilna, ne može doći do transmisije virusa, što je dokazano brojnim studijama (U = U Undetectable = Untransmissable).

Određeni ARV lekovi su još od 2012. godine u upotrebi za prevenciju – preekspozicionu profilaksu (PrEP),koja podrazumeva upotrebu lekova kod neinficiranih osoba koje žele da se zaštite od transmisije HIV-a. Mnogi naučnici smatraju da je ekspanzija upotrebe PrEP-a presudna za okončanje HIV epidemije.

Iako su ciljevi ARV lekova od samog početka bili isti, ARV terapija danas jedva da malo podseća na ARV terapiju ranih godina epidemije. Bez izuzetka, dobrobiti ARV terapije znatno premašuju brigu zbog toksičnosti lekova. 

GLD-RS-00018

Sve navedene činjenice dokazuju značaj testiranja i otkrivanja svih HIV-om inficiranih ljudi, a potom i njihovog lečenja i praćenja.

Reference:

1. Vella S., Schwartlander B., Sow S. P., Eholie S. P., Murphy R. L. The history of antiretroviral therapy and of its implementation in resource-limited areas of the world. AIDS.26(10):1231-41
2. Margolis A. M., Heverling H., Pham P. A., Stolbach A. A review of the toxicity of HIV medications. J Med Toxicol. 10(1):26-39.
3. Villa G., Phillips R. O., Smith C., et al. Drug resistance outcomes of long-term ART with tenofovir disoproxyl fumarate in the absence of virological monitoring. J Antimicrob Chemother. 73(11):3148-57.
4. U.S. Department of Health and Human Services. FDA-approved HIV medications.
5. Scott S. S., Hardin J. W., Bramley T. J., D ҆Souza A. O., Bennett C. L. Single-versus multiple-tablet HIV regimens:adherence and hospitalization risks. Am J Manag Care. 22(4):242-8
6. U.S Food and Drug Administration. FDA approves first two-drug complete regimen for HIV-infected patients who never received antiretroviral treatment.
7. U.S Food and Drug Administration. FDA approves Cabenuva and Vocabria for the treatment of HIV-1 infection.
8. Rodger A., Cambiano V., Bruun T., et al. Risk of HIV transmission through condomless sex in serodifferent gay couples with the HIV-positive partner taking suppressive antiretroviral therapy (PARTNER): final results of a multicentre, prospective, observational study. Lancet. Pii:S0140-6736(19)30418-0.

GLD-RS-00018